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硒-GPX4轴保护滤泡辅助性T细胞免于铁死亡
2022/9/14
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滤泡辅助性T细胞（TFH）是CD4+T细胞的一个特殊亚群，它基本上支持生发中心反应，在生发中心产生高亲和力和长时间的体液免疫。TFH细胞存活的调控机制尚不清楚。在这里，我们报告TFH细胞表现出强化的脂质过氧化和线粒体形态改变，类似于铁死亡的特征，是一种由铁依赖性脂质过氧化累积驱动的程序性细胞死亡形式。
谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是TFH细胞主要的脂质过氧化物清除剂，是TFH细胞生存所必需的。T细胞中GPX4的缺失选择性地消除了TFH细胞和生发中心反应。
在流感疫苗接种后，补充硒增强了T细胞中GPX4的表达，增加TFH细胞数量，并促进了免疫小鼠和年轻人的抗体反应。我们的研究结果揭示了硒-GPX4-铁死亡轴在调节TFH稳态中的中心作用，该轴可以靶向增强感染和接种疫苗后TFH细胞的功能。
补硒可以增强人体疫苗反应
我们启动了一项前瞻性人体试验，以研究补充硒在增强TFH功能和提高免疫接种体液免疫方面的益处。共招募了60名健康的年轻人（年龄中位数23岁，范围19-42岁），并随机分为补硒组（200μg/d） 和对照组（NCT04188483）。
在开始补充硒30天后，两组均接受了三价季节性流感疫苗接种。收集外周血单个核细胞（PBMC）以分析免疫表型和保护性抗体滴度。虽然对照组的水平保持稳定，但补充硒使血浆总硒水平增加了约1.7倍，同时CD4+T细胞中GPX4表达上调（图7a，b）。
为了评估补硒如何调节TFH功能，我们测量了循环TFH细胞（cTFH、CXCR5+CCR7lowPD-1high或CXCR5+ICOShighPD-1high）。补充硒1个月后，与对照组相比，补充组的cTFH细胞背景轻度增加（图7c）。接种疫苗后，两组在第7天都诱导了最近生成的cTFH细胞的强劲扩增，在第30天恢复到基线水平（图7c）。
与对照组相比，补充组在第7天的cTFH细胞的活性生成尤其增强（图7c）。非TFH效应子TH1、TH2和TH17细胞以及CXCR5−两组之间的ICOShighPD-1high细胞保持可比性（图7d）。此外，通过补充硒，Treg细胞和TFR细胞也基本保持不变，除了硒组在第0天（开始补充硒后30天）的Treg频率略有增加（图7d）。
补充硒没有改变TFH细胞中IL-21的产生，以及非TFH细胞的IFNγ、IL-4和IL-17A的产生。为了分析疫苗诱导的体液免疫，我们通过血凝抑制（HI）测定了保护性抗体滴度，并分析了接种前低滴度个体的滴度增加情况（HI滴度）≤ 40）。尽管年轻和中年健康成年人对季节性流感疫苗接种表现出强烈的反应，血清转化率为60%-90%，但补充硒进一步提高了H1N1和B株的HI滴度（图7e）。
这一结果提供了补充硒可以增强TFH功能以增强体液免疫的概念证明。该应用需要在疫苗接种不良的队列中如老年人或免疫功能低下人群进行测试在未来的反应。
研究团队及《自然 免疫》杂志介绍
该文章由华中科技大学附属同济医院耳鼻咽喉头颈外科刘争教授团队和昆士兰大学余迪教授团队所发表。
刘争教授着重研究呼吸道过敏性疾病的免疫机制和临床干预；余迪教授是TFH细胞的发现者之一，长期致力于TFH细胞的调控机制和在疾病中的功能研究。
该研究还得到了上海复旦大学附属华山医院张文宏教授、上海交通大学医学院附属仁济医院沈南教授、湖北民族大学附属民大医院杨朝晖教授等团队的大力协助和支持。
《自然免疫学》是一本多学科期刊，在免疫学的所有领域发表最高质量和意义的论文。除了发表重要的原创研究外，《自然免疫学》还发表评论，新闻和观点，研究重点，读者产生的问题以及文献评论，从而成为免疫学界高质量信息的主要渠道。该杂志最新的影响因子为25.35。
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